Budapesten született 1921. június 2-án Karinthy Frigyes Böhm Arankával kötött, meglehetősen viharos második házasságából. Írói tehetségét, humorát, a csínytevés és a játék szeretetét édesapjától, túláradó életkedvét édesanyjától örökölte. Gyermek- és ifjúkorának egyik meghatározó élménye volt, hogy a Nyugat legnagyobb alakjainak közelében nőtt fel, mindennapos vendég volt náluk Kosztolányi Dezső, Devecseri Gábor, Somlyó Zoltán, Móricz Zsigmond és a többiek. Ahogy később naplójában írta: "Gyermekkorom afféle cifra bohémvircsaftban telt, de ebéd, vacsora, ruha, nyaralás, bicikli mindig volt." A másik meghatározó élmény a sport volt számára, kamaszkorától a Fradiban vízilabdázott, 1960-tól 1970-ig az FTC szakosztályi elnöke volt.
Apja halála után, a második világháború idején családfenntartóvá kellett válnia, ekkoriban kis zsinegüzletet működtetett, melynek jövedelme elegendő volt a létfenntartáshoz. Amikor behívták katonának, hamis papírokkal bujkált az ostromlott fővárosban. A budapesti Pázmány Péter Tudományegyetem (a mai ELTE) magyar-angol-olasz szakán 1945-ben szerzett diplomát, majd nyelvészetből doktorált, disszertációját Olasz jövevényszavaink címmel írta. 1947-ben ösztöndíjasként Franciaországban, Svájcban és Olaszországban tartózkodott.
Hazatérése után 1950-ig a Nemzeti Színház dramaturgja volt, majd 1951-53-ban a Szabad Nép és a Magyar Nemzet újságírójaként dolgozott. 1953-tól visszatért a színházi világba, 1956-ig a Madách Színházban, majd 1965 és 1975 között Miskolcon, Szegeden és Debrecenben volt dramaturg. 1957 és 1960 között saját műve nem jelent meg, görög, olasz, német, angol és francia darabokat fordított, a Magyar Nemzetnek írt cikkeket, riportokat.
1968-69-ben az Egyesült Államokban, New Yorkban és Los Angelesben tartott egyetemi előadásokat, 1972 és 1976 között több külföldi írószövetség meghívásának tett eleget, s hosszabb-rövidebb időt töltött Amerikában, a Szovjetunióban, Ausztráliában és Kubában. A nyolcvanas években egyre többet utazott Olaszországba is, itthon pedig ideje nagy részét Leányfalun töltötte, ott alkotott. Életének utolsó évtizedét beárnyékolta betegsége, erősen depressziós volt, emellett nagyobb mennyiségű alkoholt fogyasztott és dohányzott is.
Karinthy Ferenc 1992. február 29-én halt meg Budapesten.
Írói munkásságáért több elismerést kapott: 1950-ben, 1954-ben és 1970-ben József Attila-, 1955-ben Kossuth-díjat, 1987-ben Karinthy Frigyes-emlékgyűrűt, 1991-ben, hetvenedik születésnapja alkalmából a Magyar Köztársaság Zászlórendje kitüntetéssel jutalmazták.
Nem készült írónak, egyetemi éveiben inkább a nyelvtudomány vonzotta, az alapos, elmélyült kutatómunka, és a sportban elért sikereket is fontosabbnak tartotta az írásnál. Mégis, már az 1940-es évek elején megpróbálkozott novellaírással, az írói pályára végül 1943-ban megjelent első regénye, a Don Juan éjszakájának sikere terelte. Akárcsak apja, ő is elsősorban novellistaként volt sikeres, hosszabb lélegzetű munkái, néhány regénye kivételével, egyenetlen minőségűre sikeredtek.
Kötetei közül kiemelkedik a Szellemidézés, amelyben a Karinthy család bohém, kavargó és sokszínű életébe nyújt betekintést, valamint a háborús élményeit, tapasztalatait felidéző Budapesti tavasz, amelyből 1955-ben Máriássy Félix nagy sikerű filmet rendezett. A színházi világ történéseit ábrázolja az Ősbemutató, a Ferencvárosi szív sportélményeket, anekdotákat elevenít fel, a modern kor elidegenedését tükrözi az abszurd Epepe, A Harminchárom című novellafüzér az 1942 és 1975 közötti korszakot idézi meg, a Budapesti ősz tárgyilagosan, már-már szenvtelenül rögzíti az 1956-os eseményeket. Emellett kiváló irodalmi riportokat is írt, ezek közül a kritika a Hazai tudósítások című kötetét tartotta legtöbbre. Színműveit, egyfelvonásosait (Dunakanyar, Bösendorfer, Gellérthegyi álmok, Gőz) ma is műsorukra tűzik a hazai színházak, legtöbbjüket idegen nyelvekre is lefordították.
Stílusának meghatározó jegye az iróniával, humorral fűszerezett realizmus volt, jól kidolgozott karakterekkel, érdekes cselekménnyel, alapos háttérrajzzal. Több írásából tévé-, illetve mozifilm is készült, így az Ősbemutatóból, a Dunakanyarból, a Házszentelőből, ez utóbbiból Fábri Zoltán Gyertek el a névnapomra címmel rendezett filmet.
Fontos kortörténeti dokumentum 1967 és 1991 között írott naplója, amelyet 1994-ben három kötetben jelentettek meg. Itt olvasható bejegyzései szerint élete utolsó éveiben egyre megkeseredettebbé vált, idegenkedve szemlélte az irodalmi és közéletet, a modern irodalmi törekvéseket nem értette, az újabb írónemzedékből egyedül Spiró Györgyöt tartotta jelentős írónak. Alakjáról, egyéniségéről fia, Karinthy Márton nagy sikert aratott regénye, az Ördöggörcs. Utazás Karinthyába nyújt teljesebb képet.